biophBiomedical PhotonicsBiomedical Photonics2413-9432Non-profit partnership for development of domestic photodynamic therapy and photodiagnosis10.24931/2413-9432-2018-7-4-16-22bioph-271Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИзучение фармакокинетики фотосенсибилизатора на основе липосомальной формы тетра-3-фенилтиофталоцианина гидроксиалюминия у мышейStudy of pharmacokinetics of liposomal photosensitiser based on hydroxyaluminium tetra-3-phenylthiophthalocyanine on miceБудькоА. П.BudkoA. P.apbudko@mail.ruДейчманЗ. Г.DeichmanZ. G.МееровичГ. А.MeerovichG. A.БорисоваЛ. М.BorisovaL. M.МееровичИ. Г.МeerovichI. G.ЛанцоваА. В.LantsovaA. V.КульбачевскаяН. Ю.Kulbachevskaya N.Yu.Kulbachevskaya N.Yu. Kulbachevskaya N.Yu.ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, МоскваРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia of the Ministry of Health of the Russian Federation, MoscowRussian FederationИнститут общей физики им. А.М. Прохорова Российской академии наук, Москва; Национальный исследовательский ядерный университет МИФИ, МоскваРоссияProkhorov General Physics Institute of the Russian Academy of Sciences, Moscow; National Research Nuclear University MEPhI (Moscow Engineering Physics Institute), MoscowRussian FederationИнститут биохимии им. А.Н. Баха, Федеральный исследовательский центр «Фундаментальные основы биотехнологии» Российской академии наук, МоскваРоссияBach Institute of Biochemistry, Research Center of Biotechnology of the Russian Academy of Sciences, MoscowRussian Federation201813012019741622Copyright © Будько А.П., Дейчман З.Г., Меерович Г.А., Борисова Л.М., Меерович И.Г., Ланцова А.В., Кульбачевская Н.Ю., 20192019Будько А.П., Дейчман З.Г., Меерович Г.А., Борисова Л.М., Меерович И.Г., Ланцова А.В., Кульбачевская Н.Ю.Budko A.P., Deichman Z.G., Meerovich G.A., Borisova L.M., Мeerovich I.G., Lantsova A.V., Kulbachevskaya N.Yu. K.K.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pdt-journal.com/jour/article/view/271

Настоящая работа посвящена исследованию фармакокинетики фотосенсибилизатора инфракрасного диапазона на основе тетра‑3‑фенилтиофталоцианина гидроксиалюминия в стабилизированной липосомальной лекарственной форме. Исследования проводили на половозрелых мышах‑самках. Фотосенсибилизатор вводили мышам однократно внутривенно в дозе 6 мг/кг. Оценку динамики накопления фотосенсибилизатора в тканях и органах мышей проводили в интервалах времени от 5 мин до 7 сут с использованием спектрально‑флуоресцентного метода. Максимальное накопление фотоактивной формы фотосенсибилизатора было зарегистрировано в легких (32 мкг/г в интервале 5–30 мин после введения), печени (20,8 мкг/г в интервале 4–24 ч после введения) и селезенке (28 мкг/г через 4 ч после введения). При этом в печени и селезенке к концу срока наблюдения (7 сут после введения) продолжали определяться следовые количества фотоактивной формы фотосенсибилизатора – расчетная концентрация составляла 0,5–1 мкг/г. Хуже всего фотосенсибилизатор накапливался в мышцах и коже. При этом в коже флуоресценция фотосенсибилизатора определялась практически сразу, и концентрация его оставалась на одном уровне (1,2–1,5 мкг/г) до 3 сут наблюдения. В мышцах концентрация фотосенсибилизатора достигала значения 1,5 мкг/г через 15 мин после введения, после чего постепенно снижалась и к 24 ч составила 0,25 мкг/г. Через 7 сут после введения, значения концентрации фотосенсибилизатора в коже и мышцах находились ниже предела детектирования. Исследования подтвердили, что ПЭГилирование липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора замедляет процесс его захвата ретикуло‑эндотелиальной системой. Показано, что фотосенсибилизатор длительно циркулирует в крови и органах мышей, распределение заканчивается только к 4 ч после введения.

The present work is devoted to the study of pharmacokinetics of infrared photosensitizer (PS) based on hydroxyaluminium tetra‑3‑phenylthiophthalocyanine in a sterically stabilized liposomal form. The study was carried out on adult female mice. The PS was administered once intravenously at a dose of 6 mg / kg. Evaluation of the PS accumulation dynamics in the mice tissues and organs was performed at time intervals from 5 minutes to 7 days using spectral‑fluorescent method. The maximum accumulation of the PS photoactive form was recorded in lungs (32 µg / g in the interval of 5–30 minutes after introduction), liver (20.8 µg / g in the interval of 4–24 hours after introduction) and spleen (28 µg / g 4 hours after introduction). At the same time, by the end of the observation period (7 days after administration), trace amounts of the PS photoactive form were still detected in the liver and the spleen at a calculated concentration of 0.5‑1 µg / g. The PS accumulated the least in muscles and skin. The fluorescent signal from the PS accumulated in skin was detectable almost immediately, and its concentration remained at the same level (1.2‑1.5 µg / g) for up to 3 days of observation. In the muscles, the concentration of the PS reached 1.5 µg / g 15 minutes after administration, and then gradually decreased until 0.25 µg / g at 24 hours. Data on the pharmacokinetics of PS in blood, basic organs and tissues of animals were obtained, pharmacokinetic parameters were calculated. 7 days after the administration, the PS concentration in the skin and muscles was below the detection limit. The studies confrmed that PEGylation of the PS liposomal form slows down the process of its capture by reticulo‑endothelial system. It was shown that the PS circulates in blood and organs of mice for a long time and it completely distributes only when 4 hours pass after administration.

фотосенсибилизаторфармакокинетикафлуоресценцияphotosensitizerpharmacokineticsfluorescence.ReferencesMeerovich I.G., Sanarova E.V., Meerovich G.A. et al. Nearinfrared photosensitizers based on nanostructured forms of phthalocyanine derivatives // Russian Journal of General Chemistry. – 2015. – Vol. 85(1). – P.280–288. doi: 10.1134/S1070363215010430Meerovich I.G., Sanarova E.V., Meerovich G.A., Volkov K.A., Negrimovsky V.M., Derkacheva V.M., Barkanova S.V., Lukyanets E.A., Oborotova N.A., Smirnova Z.S., Borisova L.M., Lantsova A.V., Polozkova A.P., Orlova O.L., Loschenov V.B., Umnova L.V., Baryshnikov A.Yu., Vorozhtsov G.N. Near-infrared photosensitizers based on nanostructured forms of phthalocyanine derivatives, Russian Journal of General Chemistry, 2015, vol. 85(1), pp. 280–288. doi: 10.1134/S1070363215010430Барышников А.Ю., Борисова Л.М., Ворожцов Г.Н. и др. Фотосенсибилизатор, липосомальная форма фотосенсибилизатора и способ проведения фотодинамической терапии // Патент РФ № 2257898. – 2005.Baryshnikov A.Ju. Borisova L.M., Vorozhtsov G.N., Gerasimova G.K., Davydov M.I., Derkacheva V.M., Kokareva V.I., Kubasova I.Ju., Loshchenov V.B., Luzhkov Ju.M., Lukyanets E.A., Meerovich G.A., Meerovich I.G., Oborotova N.A., Polozkova A.P. Smirnova Z.S. Stratonnikov A.A. Fotosensibilizator, liposomalnaya forma fotosensibilizatora i sposob provedeniya fotodinamicheskoi terapii [Photosensitizing agent, liposomal formulation of photosensitizing agent and method for carrying out photodynamic therapy]. Patent RF no. 2257898, 2005.Sanarova E., Meerovich I., Lantsova A., et al. Thiosens liposomal dosage form technology development and photodynamic efciency assessment // J. Drug Delivery Science& Technology – 2014. – Vol. 24(4). – Р.315–319.Sanarova E., Meerovich I., Lantsova A., Kotova E., Shprakh Z., Polozkova A., Orlova O., Meerovich G., Borisova L., Lukyanets E., Smirnova Z., Oborotova N., Baryshnikov A. Thiosens liposomal dosage form technology development and photodynamic effciency assessment, J. Drug Delivery Science& Technology, 2014, Vol. 24(4), pp.315–319.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая // под ред. А.Н. Миронова. –М.: Гриф и К., 2012. – 944 с.Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovanii lekarstvennyh sredstv. Chast’ pervaya [A guide to preclinical drug research. Part 1], ed. A.N. Mironov. Moscow: Grif&K Publ., 2012. 944 p.Гарифзянов А.Р. Эмиссионная фотометрия пламени и атомно-абсорбционная спектроскопия: электронное учебное пособие. – Казань: Казанский государственный университет, 2009. – 94 с.Garifzyanov A.R. Emissionnaya fotometriya plameni i atomno-absorbcionnaya spektroskopiya: elektronnoe uchebnoe posobie [Emission photometry of flame and atomic absorption spectroscopy: an electronic textbook for 2nd year students]. Kazan’, Kazan’ state university Publ. 94 p.Brun P.H., DeGroot J.L., Dickson E.F., et al. Determination of the in vivo pharmacokinetics of palladium-bacteriopheophorbide (WST09) in EMT6 tumour-bearing Balb/c mice using graphite furnace atomic absorption spectroscopy // Photochem Photobiol Sci. – 2004. – Vol. 3(11–12) . – Р. 1006–1010.Brun P.H., DeGroot J.L., Dickson E.F., Farahani M., Pottier R.H. Determination of the in vivo pharmacokinetics of palladium-bacteriopheophorbide (WST09) in EMT6 tumour-bearing Balb/c mice using graphite furnace atomic absorption spectroscopy, Photochem Photobiol Sci., 2004, vol. 3(11–12), pp. 1006–1010.Каленков Г.С., Каленков С.Г., Штанько А.Е. Гиперспектральная голографическая фурье-микроскопия // Квантовая электроника. – 2015. – Т. 45(4) . – С.333–338.Kalenkov G.S., Kalenkov S.G., Shtan‘ko A.E. Hyperspectral holographic Fourier-microscopy, Kvantovaya elektronika, vol. 45, no 4, pp. 333–338.Стратонников А.А., Меерович Г.А., Рябова А.В. и др. Использование спектроскопии обратного диффузного отражения света для мониторинга состояния тканей при фотодинамической терапии // Квантовая электроника. – 2006. – Т. 36(12). – С. 1103–1110.Stratonnikov A.A., Meerovich G.A., Ryabova A.V., Savelieva T.A., Loschenov V.B. Application of backward diffuse reflection spectroscopy for monitoring the state of tissues in photodynamic therapy, Kvantovaya elektronika, 2006, vol. 36(12), pp. 1103–1110. (in Russian)Лощенов В.Б., Линьков К.Г., Савельева Т.А. и др. Аппаратурное и инструментальное обеспечение флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. – 2013. –Т. 2, № 3. – С. 17–25.Loschenov V.B., Lin’kov K.G., Savelieva T.A., Loschenov M.V., Model S.S., Borodkin A.V. Hardware and tool equipment for fluorescence diagnostics and photodynamic therapy, Fotodinamicheskaya terapiia I fotodiagnostika, 2013, vol. 2, no 3, pp. 17–25. (in Russian).Reshetnikov A.V., Ponomarev G.V., Ivanov A.V., et al. Novel drug form of chlorin e6 // Proc. SPIE – 2000. – Vol. 3909. – P. 124–129.Reshetnikov A.V., Ponomarev G.V., Ivanov A.V., Abakumova O.Yu., Tsvetkova T.A., Karmenyan A.V., Rebeko A.G., Baum R.Ph. Novel drug form of chlorin e6, Proc. SPIE, 2000, vol. 3909, pp. 124–129.Меерович Г.А., Борисова Л.М., Будько А.П. и др. Исследование уровня и селективности накопления липосомальной формы фотосенсибилизатора тетра-3-фенилтиофталоцианина гидроксиалюминия на опухолевых моделях мышей при разных способах перевивки // Российский биотерапевтический журнал. – 2017. – Т. 16, № 4 .– С. 74–79.Meerovich G.A., Borisova L.M., Bud’ko A.P., Kiseleva M.P., Nikolaeva L.L., Meerovich I.G., Lantsova A.V., Chernova S.V., Oborotova N.A. Study of the level and selectivity of accumulation of the liposomal form of the hydroxyaluminum tetra-3-phenylthiophthalocyanine photosensitizer on tumor models of mice with different methods of inoculation, Rossiiskii bioterapevticheskii jurnal, 2017, vol.16, no 4, pp. 74–79. (in Russian).Abra R.M., Bankert R.В., Chen F., et al. The next generation of liposome delivery systems: recent experience with tumortargeted, sterically-stabilized immunoliposomes and activeloading gradients // J Liposome Res. – 2002. – Vol. 12. – P. 1–3.Abra R.M., Bankert R.В., Chen F., Egilmez N.K., Huang K., Saville R., Slater J.L., Sugano M., Yokota S.J. The next generation of liposome delivery systems: recent experience with tumor-targeted, sterically-stabilized immunoliposomes and active-loading gradients, J. Liposome Res., 2002, vol. 12, pp. 1–3.Brown I.M., Giaccia A.I. The unique physiology of solid tumors: opportunities (and problems) for cancer therapy // Cancer Res. – 1998. – Vol. 58(7) – P. 1408–1416.Brown I. M., Giaccia A. I. The unique physiology of solid tumors: opportunities (and problems) for cancer therapy, Cancer Res., 1998, vol. 58(7), pp. 1408–1416.Allen T.M. Liposomes. Opportunities in drug delivery // Drugs. – 1997. – Vol. 54(4). – P. 8–14.Allen T.M. Liposomes. Opportunities in drug delivery, Drugs, 1997, vol. 54(4), pp. 8–14.Moghimi S.M., Hunter A.C., Murray J.C. Long-circulating and target-specifc nanoparticles: theory to practice// Pharmacol. Rev. – 2003. – Vol. 53. – P. 283–318.Moghimi S.M., Hunter A.C., Murray J.C. Long-circulating and target-specifc nanoparticles: theory to practice, Pharmacol. Rev., 2003, vol. 53, pp. 283–318.Klibanov A.L., Maruyama K., Torchilin V.P., Huang L. Amphipatic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes // FEBS Lett. – 1990. – Vol. 268. – P. 235–238.16. Klibanov A.L., Maruyama K., Torchilin V.P., Huang L. Amphipatic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes, FEBS Lett, 1990, vol. 268, pp. 235–238.Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных // Качественная клиническая практика. – 2002. – № 1. – C.58–61.Bol’shakov O.P., Neznanov N.G., Babakhanyan H.V. Didactic and Ethical Aspects of Research on Biomodels and Experimental Animals, Kachestvennaia klinicheskaia practika, 2002, no 1, pp. 58–61. (in Russian).Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. – Москва: Медицина, 1980. – 223 c.Soloviov V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmacokinetica [Pharmakokinetics]. Moscow, Medicine Publ., 1980. 223 p.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.