biophBiomedical PhotonicsBiomedical Photonics2413-9432Non-profit partnership for development of domestic photodynamic therapy and photodiagnosis10.24931/2413-9432-2026-15-3-4-10bioph-800Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПрофили экспрессии транспортеров метаболитов синтеза гема, как потенциальные молекулярные детерминанты чувствительности к ФДТ с использованием 5-АЛКExpression profiles of heme synthesis metabolite transporters as potential molecular determinants of sensitivity to 5‑ALA‑induced PDTИванова-РадкевичВ. И.Ivanova-RadkevichV. I.

Москва

Moscow

ivanova-radkevich-vi@rudn.ruФилоненкоЕ. В.FilonenkoE. V.

Москва

Moscow

Российский Университет дружбы народовРоссияPeoples’ Friendship University of Russia (RUDN University)Russian Federation«Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; РТУ МИРЭАРоссияP.A. Herzen Moscow Oncology Research Center branch of FSBI NMRRC of the Ministry of Health of the Russian Federation; RTU MIREARussian Federation202609102026153410Copyright © Иванова-Радкевич В.И., Филоненко Е.В., 20262026Иванова-Радкевич В.И., Филоненко Е.В.Ivanova-Radkevich V.I., Filonenko E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pdt-journal.com/jour/article/view/800

Профили экспрессии транспортеров метаболитов синтеза гема могут быть использованы, как потенциальные молекулярные детерминанты, определяющие вариабельную чувствительность опухолевых клеток к фотодинамической терапии (ФДТ) с использованием 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК). В исследование была включена панель клеточных линий человека JFCR39. Профили транскрипционной активности генов девяти ключевых белков-транспортеров (SLC15A1, SLC36A1, SLC6A6, SLC6A13, TSPO1/2, ABCG2, ABCB6, FLVCR1, SLC25A37) были получены из базы данных The Human Protein Atlas (HPA). Для количественной оценки был использован показатель nTPM (нормализованное количество транскриптов на миллион). Данные об уровне накопления протопорфирина IX (ППIX) после инкубации клеток с 1 мМ 5-АЛК заимствованы из опубликованного скрининга Kitajima Y. et al. (2019). Статистическая значимость взаимосвязей оценивалась методом корреляционного анализа Пирсона. Установлена выраженная тканеспецифичность корреляций между экспрессией транспортеров и внутриклеточным накоплением ППIX. На панели опухолей головного мозга выявлена очень сильная отрицательная связь уровня ППIX с экспрессией транспортера железа MFRN (SLC25A37; R = -0,91 до -0,96) и АТФ-связывающего кассетного транспортера ABCB6 (-0,94), что может указывать на критическую роль митохондриального захвата железа и эффлюкса тетрапирролов в резистентности глиом к ФДТ. В то же время для классических транспортеров самой 5-АЛК (PEPT1, PAT1, TauT, GAT2) статистически значимой положительной связи с уровнем фотосенсибилизатора не обнаружено ни по всей панели, ни в большинстве нозологий. Исключением стали линии рака яичников, где экспрессия PAT1 продемонстрировала умеренную положительную корреляцию с накоплением ППIX (R = 0,62–0,75). Сравнение транспортеров выведения показало, что вклад ABCB6 в сниже-ние концентрации ППIX сопоставим или превышает таковой у общепризнанного маркера ABCG2, особенно в линиях нейроэктодермального происхождения.

Expression profiles of transporters of heme synthesis metabolites can be used as potential molecular determinants defining the variable sensitivity of tumor cells to photodynamic therapy (PDT) using 5-aminolevulinic acid (5-ALA). The study included the JFCR39 panel of human cell lines. Transcriptional activity profiles of genes encoding nine key transporter proteins (SLC15A1, SLC36A1, SLC6A6, SLC6A13, TSPO1/2, ABCG2, ABCB6, FLVCR1, SLC25A37) were obtained from The Human Protein Atlas (HPA) database. For quantitative assessment, the nTPM (normalized transcripts per million) metric was used. Data on protoporphyrin IX (PPIX) accumulation levels after incubation of cells with 1 mM 5-ALA were taken from the published screening by Kitajima Y. et al. (2019). Statistical significance of associations was assessed using Pearson correlation analysis. A pronounced tissue specificity of correlations between transporter expression and intracellular PPIX accumulation was established. In the brain tumor panel, a very strong negative association of PPIX levels with the expression of the iron transporter MFRN (SLC25A37; R = -0.91 to -0.96) and the ATP-binding cassette transporter ABCB6 (-0.94) was revealed, which may indicate a critical role of mitochondrial iron uptake and tetrapyrrole efflux in glioma resistance to PDT. At the same time, for the classic 5-ALA transporters themselves (PEPT1, PAT1, TauT, GAT2), no statistically significant positive association with the photosensitizer level was found either across the entire panel or in most nosologies. An exception was ovarian cancer lines, where PAT1 expression demonstrated a moderate positive correlation with PPIX accumulation (R = 0.62–0.75). Comparison of efflux transporters showed that the contribution of ABCB6 to the reduction of PPIX concentration is comparable to or exceeds that of the recognized marker ABCG2, especially in lines of neuroectodermal origin.

фотодинамическая терапия5-аминолевулиновая кислотапротопорфирин IXтрансмембранные переносчикикорреляцияphotodynamic therapy5-aminolevulinic acidprotoporphyrin IXtransmembrane transportersReferencesAustin E. et al. Photodynamic therapy: overview and mechanism of action // Journal of the American Academy of Dermatology. – 2025. – Vol. 94(6). – P. 1619-1632.Austin E. et al. Photodynamic therapy: overview and mechanism of action. Journal of the American Academy of Dermatology, 2025, Vol. 94(6), рр. 1619-1632.Chandratre S., Olsen J., Howley R., Chen B. Targeting ABCG2 transporter to enhance 5-aminolevulinic acid for tumor visualization and photodynamic therapy // Biochemical pharmacology. – 2023. – Vol. 217. – P. 115851.Chandratre S., Olsen J., Howley R., Chen B. Targeting ABCG2 transporter to enhance 5-aminolevulinic acid for tumor visualization and photodynamic therapy. Biochemical pharmacology, 2023, Vol. 217, pp. 115851.Ivanova-Radkevich V.I. Biochemical basis of selective accumulation and targeted delivery of photosensitizers to tumor tissues // Biochemistry (Moscow). – 2022. – Vol. 87(11). – P. 1226-1242. https://doi.org/10.1134/S0006297922110025.Ivanova-Radkevich V.I. Biochemical basis of selective accumulation and targeted delivery of photosensitizers to tumor tissues. Biochemistry (Moscow), 2022, Vol. 87(11), рр. 1226-1242. https://doi.org/10.1134/S0006297922110025.Lai H.W., Nakayama T., Ogura S. Key transporters leading to specific protoporphyrin IX accumulation in cancer cell following administration of aminolevulinic acid in photodynamic therapy/ diagnosis // International Journal of Clinical Oncology. – 2021. – Vol. 26. – P. 26-33.Lai H.W., Nakayama T., Ogura S. Key transporters leading to specific protoporphyrin IX accumulation in cancer cell following administration of aminolevulinic acid in photodynamic therapy/ diagnosis. International Journal of Clinical Oncology, 2021, Vol. 26, рр. 26-33.Иванова-Радкевич В.И., Кузнецова О.М., Филоненко Е.В. Роль трансмембранных переносчиков в накоплении 5-АЛК-индуцированного протопорфирина IX в опухолевых клетках // Biomedical Photonics. – 2024. – Т. 13, №. 2. – С. 43-48. doi.org/10.24931/2413-9432-2024-13-2-43-48Ivanova-Radkevich V.I., Kuznetsova O.M., Filonenko E.V. The role of transmembrane transporters in the accumulation of 5-ALA-induced protoporphyrin IX in tumor cells. Biomedical Photonics, 2024, Vol. 13(2), рр. 43-48. doi.org/10.24931/2413-9432-2024-13-2-43-48Hagiya Y., et al. Pivotal roles of peptide transporter PEPT1 and ATP-binding cassette (ABC) transporter ABCG2 in 5-aminolevulinic acid (ALA)-based photocytotoxicity of gastric cancer cells in vitro // Photodiagnosis Photodyn Ther. – 2012. – Vol. 9. – P. 204-214. doi: 10.1016/j.pdpdt.2011.12.004, https://www.proteinatlas.orgHagiya Y., et al. Pivotal roles of peptide transporter PEPT1 and ATP-binding cassette (ABC) transporter ABCG2 in 5-aminolevulinic acid (ALA)-based photocytotoxicity of gastric cancer cells in vitro. Photodiagnosis Photodyn Ther, 2012, Vol. 9, рр. 204-214. doi: 10.1016/j.pdpdt.2011.12.004, https://www.proteinatlas.orgKitajima Y., Ishii T., Kohda T., Ishizuka M., Yamazaki K., Nishimura Y., Tanaka T., Dan S., Nakajima M. Mechanistic study of PpIX accumulation using the JFCR39 cell panel revealed a role for dynamin 2-mediated exocytosis // Sci Rep. – 2019. – Vol. 179(1). – P. 8666. doi: 10.1038/s41598-019-44981-y. PMID: 31209282; PMCID: PMC6572817.Kitajima Y., Ishii T., Kohda T., Ishizuka M., Yamazaki K., Nishimura Y., Tanaka T., Dan S., Nakajima M. Mechanistic study of PpIX accumulation using the JFCR39 cell panel revealed a role for dynamin 2-mediated exocytosis. Sci Rep, 2019, Vol. 179(1), рр. 8666. doi: 10.1038/s41598-019-44981-y. PMID: 31209282; PMCID: PMC6572817.Hagiya Y. et al. Expression levels of PEPT1 and ABCG2 play key roles in 5-aminolevulinic acid (ALA)-induced tumor-specific protoporphyrin IX (PpIX) accumulation in bladder cancer // Photodiagnosis and photodynamic therapy. – 2013. – Vol. 10(3). – P. 288-295.Hagiya Y. et al. Expression levels of PEPT1 and ABCG2 play key roles in 5-aminolevulinic acid (ALA)-induced tumor-specific protoporphyrin IX (PpIX) accumulation in bladder cancer. Photodiagnosis and photodynamic therapy, 2013, Vol. 10(3), рр. 288-295.Morita M. et al. Fluorescence-based discrimination of breast cancer cells by direct exposure to 5-aminolevulinic acid // Cancer medicine. – 2019. – Vol. 8(12). – P. 5524-5533.Morita M. et al. Fluorescence-based discrimination of breast cancer cells by direct exposure to 5-aminolevulinic acid. Cancer medicine, 2019, Vol. 8(12), рр. 5524-5533.Cramer S.W., Chen C.C. Photodynamic therapy for the treatment of glioblastoma // Frontiers in surgery. – 2020. – Vol. 6. – P. 81.Cramer S.W., Chen C.C. Photodynamic therapy for the treatment of glioblastoma. Frontiers in surgery, 2020, Vol. 6, рр. 81.Tran T.T. et al. Neurotransmitter Transporter Family Including SLC 6 A 6 and SLC 6 A 13 Contributes to the 5-Aminolevulinic Acid (ALA)-Induced Accumulation of Protoporphyrin IX and Photodamage, through Uptake of ALA by Cancerous Cells // Photochemistry and photobiology. – 2014. – Vol. 90(5). – P. 1136-1143.Tran T.T. et al. Neurotransmitter Transporter Family Including SLC 6 A 6 and SLC 6 A 13 Contributes to the 5-Aminolevulinic Acid (ALA)-Induced Accumulation of Protoporphyrin IX and Photodamage, through Uptake of ALA by Cancerous Cells. Photochemistry and photobiology, 2014, Vol. 90(5), рр. 1136-1143.Manceau H. et al. TSPO2 translocates 5-aminolevulinic acid into human erythroleukemia cells // Biology of the Cell. – 2020. – Vol.112(4). – P. 113-126.Manceau H. et al. TSPO2 translocates 5-aminolevulinic acid into human erythroleukemia cells. Biology of the Cell, 2020, Vol. 112(4), рр. 113-126.Ebrahimi S. et al. Enhancing 5-ALA-PDT efficacy against resistant tumor cells: Strategies and advances // Life Sciences. – 2024. – Vol. 351. – P. 122808.Ebrahimi S. et al. Enhancing 5-ALA-PDT efficacy against resistant tumor cells: Strategies and advances. Life Sciences, 2024, Vol. 351, рр. 122808.Bermudez Moretti M. et al. δ-aminolevulinic acid transport in murine mammary adenocarcinoma cells is mediated by BETA transporters // British journal of cancer. – 2002. – Vol. 87(4). – P. 471-474.Bermudez Moretti M. et al. δ-aminolevulinic acid transport in murine mammary adenocarcinoma cells is mediated by BETA transporters. British journal of cancer, 2002, Vol. 87(4), рр. 471-474.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.