Изучение фармакокинетики фотосенсибилизатора на основе липосомальной формы тетра-3-фенилтиофталоцианина гидроксиалюминия у мышей

Настоящая работа посвящена исследованию фармакокинетики фотосенсибилизатора инфракрасного диапазона на основе тетра‑3‑фенилтиофталоцианина гидроксиалюминия в стабилизированной липосомальной лекарственной форме. Исследования проводили на половозрелых мышах‑самках. Фотосенсибилизатор вводили мышам однократно внутривенно в дозе 6 мг/кг. Оценку динамики накопления фотосенсибилизатора в тканях и органах мышей проводили в интервалах времени от 5 мин до 7 сут с использованием спектрально‑флуоресцентного метода. Максимальное накопление фотоактивной формы фотосенсибилизатора было зарегистрировано в легких (32 мкг/г в интервале 5–30 мин после введения), печени (20,8 мкг/г в интервале 4–24 ч после введения) и селезенке (28 мкг/г через 4 ч после введения). При этом в печени и селезенке к концу срока наблюдения (7 сут после введения) продолжали определяться следовые количества фотоактивной формы фотосенсибилизатора – расчетная концентрация составляла 0,5–1 мкг/г. Хуже всего фотосенсибилизатор накапливался в мышцах и коже. При этом в коже флуоресценция фотосенсибилизатора определялась практически сразу, и концентрация его оставалась на одном уровне (1,2–1,5 мкг/г) до 3 сут наблюдения. В мышцах концентрация фотосенсибилизатора достигала значения 1,5 мкг/г через 15 мин после введения, после чего постепенно снижалась и к 24 ч составила 0,25 мкг/г. Через 7 сут после введения, значения концентрации фотосенсибилизатора в коже и мышцах находились ниже предела детектирования. Исследования подтвердили, что ПЭГилирование липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора замедляет процесс его захвата ретикуло‑эндотелиальной системой. Показано, что фотосенсибилизатор длительно циркулирует в крови и органах мышей, распределение заканчивается только к 4 ч после введения.

1. Meerovich I.G., Sanarova E.V., Meerovich G.A. et al. Nearinfrared photosensitizers based on nanostructured forms of phthalocyanine derivatives // Russian Journal of General Chemistry. – 2015. – Vol. 85(1). – P.280–288. doi: 10.1134/S1070363215010430

2. Барышников А.Ю., Борисова Л.М., Ворожцов Г.Н. и др. Фотосенсибилизатор, липосомальная форма фотосенсибилизатора и способ проведения фотодинамической терапии // Патент РФ № 2257898. – 2005.

3. Sanarova E., Meerovich I., Lantsova A., et al. Thiosens liposomal dosage form technology development and photodynamic efciency assessment // J. Drug Delivery Science& Technology – 2014. – Vol. 24(4). – Р.315–319.

4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая // под ред. А.Н. Миронова. –М.: Гриф и К., 2012. – 944 с.

5. Гарифзянов А.Р. Эмиссионная фотометрия пламени и атомно-абсорбционная спектроскопия: электронное учебное пособие. – Казань: Казанский государственный университет, 2009. – 94 с.

6. Brun P.H., DeGroot J.L., Dickson E.F., et al. Determination of the in vivo pharmacokinetics of palladium-bacteriopheophorbide (WST09) in EMT6 tumour-bearing Balb/c mice using graphite furnace atomic absorption spectroscopy // Photochem Photobiol Sci. – 2004. – Vol. 3(11–12) . – Р. 1006–1010.

7. Каленков Г.С., Каленков С.Г., Штанько А.Е. Гиперспектральная голографическая фурье-микроскопия // Квантовая электроника. – 2015. – Т. 45(4) . – С.333–338.

8. Стратонников А.А., Меерович Г.А., Рябова А.В. и др. Использование спектроскопии обратного диффузного отражения света для мониторинга состояния тканей при фотодинамической терапии // Квантовая электроника. – 2006. – Т. 36(12). – С. 1103–1110.

9. Лощенов В.Б., Линьков К.Г., Савельева Т.А. и др. Аппаратурное и инструментальное обеспечение флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. – 2013. –Т. 2, № 3. – С. 17–25.

10. Reshetnikov A.V., Ponomarev G.V., Ivanov A.V., et al. Novel drug form of chlorin e6 // Proc. SPIE – 2000. – Vol. 3909. – P. 124–129.

11. Меерович Г.А., Борисова Л.М., Будько А.П. и др. Исследование уровня и селективности накопления липосомальной формы фотосенсибилизатора тетра-3-фенилтиофталоцианина гидроксиалюминия на опухолевых моделях мышей при разных способах перевивки // Российский биотерапевтический журнал. – 2017. – Т. 16, № 4 .– С. 74–79.

12. Abra R.M., Bankert R.В., Chen F., et al. The next generation of liposome delivery systems: recent experience with tumortargeted, sterically-stabilized immunoliposomes and activeloading gradients // J Liposome Res. – 2002. – Vol. 12. – P. 1–3.

13. Brown I.M., Giaccia A.I. The unique physiology of solid tumors: opportunities (and problems) for cancer therapy // Cancer Res. – 1998. – Vol. 58(7) – P. 1408–1416.

14. Allen T.M. Liposomes. Opportunities in drug delivery // Drugs. – 1997. – Vol. 54(4). – P. 8–14.

15. Moghimi S.M., Hunter A.C., Murray J.C. Long-circulating and target-specifc nanoparticles: theory to practice// Pharmacol. Rev. – 2003. – Vol. 53. – P. 283–318.

16. Klibanov A.L., Maruyama K., Torchilin V.P., Huang L. Amphipatic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes // FEBS Lett. – 1990. – Vol. 268. – P. 235–238.

17. Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных // Качественная клиническая практика. – 2002. – № 1. – C.58–61.

18. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. – Москва: Медицина, 1980. – 223 c.