Исследование острой токсичности монокатионного производного хлорина е6 – перспективного фотосенсибилизатора для антимикробной и противоопухолевой фотодинамической терапии

На белых крысах изучены особенности острой токсичности химически модифицированного производного природного пигмента хлорофилла а монокатионного хлорина e6 – перспективного фотосенсибилизатора (ФС) для антимикробной и противоопухолевой фотодинамической терапии. Преимуществами ФС являются интенсивное поглощение в длинноволновой области видимого спектра, достаточно высокий квантовый выход генерации синглетного кислорода, выраженные амфифильные свойства наряду с хорошей растворимостью в воде и высокий уровень фотоцитотоксичности в отношении как злокачественных клеток линии HeLa, так и антибиотикорезистентных госпитальных штаммов бактерий E. coli, P. Aerugenosa и других. Величина ЛД50 для монокатионного хлорина e6 составляет 100 мг/кг массы тела. В воспроизведенной экспериментальной модели острой токсичности патоморфологические изменения жизненно важных органов лабораторных животных свидетельствуют о выраженном вазопатическом действии препарата с развитием отека головного мозга и респираторного дистресс-синдрома, ставшими основными звеньями танатогенеза.

1. Bonnett R. Chemical aspects of photodynamic therapy // Amsterdam: Gordon Breach Sci. Publ. – 2000. – Р. 305.

2. Agostinis P., Berg K., Cengel K.A., Foster T.H., Girotti A.W., Gollnick S.O., Hahn S.M., Hamblin M.R., Juzeniene A., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Mroz P., Nowis D., Piette J., Wilson B.C., Golab J. Photodynamic therapy of cancer: an update // CA Cancer J. Clin. – 2011. – Vol. 61(4). – P. 250-281. doi: 10.3322/caac.20114

3. Otvagin V.F., Kuzmina N.S., Krylova L.V., Volovetsky A.B., Nyuchev A.V., Gavryushin A.E., Meshkov I.N., Gorbunova Y.G., Romanenko Y.V., Koifman O.I., Balalaeva I.V., Fedorov A.Y. Water-soluble chlorin/arylaminoquinozoline conjugate for photodynamic and targeted therapy // Med. Chem. – 2019. – Vol. 62(24). – Р. 1118211193. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b01294

4. Van Straten D., Mashayekhi V., De Bruijn H.S., Oliveira S., Robinson D.J. Oncologic photodynamic therapy: basic principles, current clinical status and future directions // Cancers. – 2017. – Vol. 9(19). – P. 1-54. doi: 10.3390/cancers9020019

5. Krammer B., Malik Z., Pottier R., Stepp H. Basic principles. In: Photodynamic therapy with ALA. A clinical handbook / Ed. by Pottier R., Krammer B., Stepp, R. Baumgartner H. // Cambridge: Royal Society Chem. Publ. – 2006. – P. 15-78.

6. Цыб А.Ф., Каплан М.А., Романко Ю.С., Попучиев В.В. Клинические аспекты фотодинамической терапии. – Калуга: Изд. науч. лит. – 2009. – С. 204.

7. Филоненко Е.В., Серова Л.Г. Фотодинамическая терапия в клинической практике // Biomedical Photonics. – 2016. Т. 5, . № 2. – С 26-37.

8. Филоненко Е.В. Клиническое внедрение и научное развитие фотодинамической терапии в России в 2010-2020 гг. // Biomedical Photonics. – 2021. – Т. 10, № 4. – С. 4–22. doi: 10.24931/2413-9432-2021-9-4-4-22

9. Liu Y., Qin R., Zaat S.A.J., Breukink E., Heger M. Antibacterial photodynamic therapy: overview of a promising approach to fight antibiotic-resistant bacterial infections // J. Clin. Translat. Res. – 2015. – Vol. 1(3). – P. 140-167.

10. Hamblin M. Antimicrobial photodynamic inactivation: a bright new technique to kill resistant microbes // Curr. Opin. Microbiol. – 2016. – Vol. 33. – P. 67-73.

11. Кустов А.В., Березин Д.Б., Стрельников А.И., Лапочкина Н.П. Противоопухолевая и антимикробная фотодинамическая терапия: механизмы, мишени, клинико-лабораторные исследования: руководство / под ред. А.К. Гагуа. – М: Ларго. – 2020. – С. 108.

12. Koifman O.I., Ageeva T.A., Beletskaya I.P., Averin A.D., et al. Macroheterocyclic compounds – a key building block in new functional materials and molecular devices // Macroheterocycles. – 2020. – Vol. 13(4). – P. 311-467. doi: 10.6060/mhc200814k

13. Kustov A.V., Privalov O.A., Strelnikov A.I., Koifman O.I., Lubimtsev A.V., Morshnev Ph.K., Moryganova T.M., Kustova T.V., Berezin D.B. Transurethral resection of non-muscle invasive bladder tumors combined with fluorescence diagnosis and photodynamic therapy with chlorin e6-type photosensitizers // J. Clin. Med. – 2022. – Vol. 11. – P. 233. doi: 10.3390/jcm11010233

14. Caterino M., D'Aria F., Kustov A.V., Belykh D.V., Khudyaeva I.S., Starseva O.M., Berezin D.B., Pylina Y. I., Usacheva T. R., Amato J., Giancola C. Selective binding of a bioactive porphyrin-based photosensitizer to the G-quadruplex from the KRAS oncogene promoter // Intern. J. Biol. Macromolecules. – 2020. – Vol. 145. – P. 244-251. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2019.12.152

15. Dabrowski J. M. Reactive oxygen species in photodynamic therapy: mechanisms of their generation and potentiation // Adv. Inorg. Chem. – 2017. – Vol. 70. – P. 343-394. doi: 10.1016/ bs.adioch.2017.03.002

16. Maisch T. Strategies to optimize photosensitizers for photodynamic inactivation of bacteria // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. – 2015. – Vol. 150. – P. 2-10. doi: /10.1016/j.jphotobiol.2015.05.010

17. Kobayashi N. Spectroscopically and/or structurally intriguing phthalocyanines and related compounds. Part 1. Monomeric systems // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. – 2019. – Vol. 62. – P. 4-46. doi: 10.6060/ivkkt.20196206.5913_1

18. Kustov A.V., Smirnova N.L., Berezin M.B. Standard enthalpies and heat capacities of ethyl acetate and deuteroporphyrin dimethylester solution in N,N-dimethylformamide at 298–318 K // Thermochim. Acta. – 2011. – Vol. 521. – P. 224-226. doi: 10.1016/j. tca.2011.02.020

19. Kustov A.V., Smirnova N.L., Berezin D. B., Berezin M.B. Thermodynamics of solution of protoand mezoporphyrins in N,Ndimethylformamide // J. Chem. Thermodyn. – 2015, Vol. 89. – Р. 123-126. doi: 10.1016/j.jct.2015.05.016

20. Kustov A.V., Smirnova N.L., Berezin D.B., Berezin M.B. Blood porphyrns in binary mixtures of N,N-dimethylformamide with 1-octanol and chloroform: The energetics of solvation, solutecosolvent interactions and model calculations // J. Chem. Thermodyn. – 2015. – Vol. 83. – P. 104-109. doi: 10.1016/j.jct.2014.12.013

21. Трухачева Т.В., Шляхтин С.В., Исаков Г.А. Фотолон – новое средство для фотодинамической терапии. – Минск: РУП «Белмедпрепараты». – 2009. – С. 64.

22. Yakavets I., Millard M., Zorin V., Lassalle H.-P., Bezdetnaya L. Current state of the nanoscale delivery systems for temoporfinbased photodynamic therapy: Advanced delivery strategies // J. Contr. Release. – 2019. – Vol. 304. – P. 268-287. doi: 10.1016/j. jconrel.2019.05.035

23. Huang L., Dai T., Hamblin M.L. Antimicrobial photodynamic inactivation and photodynamic therapy for infections. In: Photodynamic therapy. Methods and protocols / Ed. by Ch.J. New York: Gomer Springer Science+Business Media. – 2010. – P. 155-174.

24. Berezin D.B., Karimov D.R., Venediktov E.A., Kustov A.V., Makarov V.V. The synthesis and singlet oxygen generation study of 13(1)-N-piperazinyl chlorin e6-15(2),17(3)-dimethyl ester // Macroheterocycles. – 2015. –Vol. 8(4). – P. 384-388. doi: 10.6060/ mhc151088b

25. Kustov A.V., Belykh D.V., Startseva O.M., Kruchin S.O., Venediktov E.A., Berezin D.B. New photosensitizers developed on a methylpheophorbide a platform for photodynamic therapy: synthesis, singlet oxygen generation and modeling of passive membrane transport // Pharm. Anal. Acta. – 2016. – Vol. 7(5). – P. 480-484. doi: 10.4172/2153-2435.1000480.

26. Венедиктов Е.А., Туликова Е.Ю., Рожкова Е.П., Белых Д.В., Худяева И.С., Березин Д.Б. Синтез, спектрально-люминесцентные и фотохимические свойства трикатионного производного хлорина е6 с триметиламмонийными группами // Макрогетероциклы. – 2017. – Т. 10, № 3. – С. 295-300. doi: 10.6060/mhc170404v

27. Kustov A.V., Belykh D.V., Smirnova N.L., Venediktov E.A., Kudayarova T.V., Kruchin S.O., Khudyaeva I.S., D Berezin D.B. Synthesis and investigation of water-soluble chlorophyll pigments for antimicrobial photodynamic therapy // Dyes Pigm. – 2018. – Vol. 149. – P. 553-559. doi: 10.1016/j.dyepig.2017.09.073

28. Kustov A.V., Kustova T.V., Belykh D.V., Khudyaeva I.S., Berezin D.B. Synthesis and investigation of novel chlorin sensitizers containing the myristic acid residue for antimicrobial photodynamic therapy // Dyes Pigm. – 2020. – Vol. 173. – P. 107948. doi: 10.1016/j.dyepig.2019.107948

29. Kustov A.V., Belykh D.V., Smirnova N.L., Khudyaeva I.S., Berezin D.B. Partition of methylpheophorbide a, dioxidine and their conjugate in the 1-octanol/phosphate saline buffer biphasic system // J. Chem. Thermodyn. – 2017. – Vol. 115. – P. 302-306. doi: 10.1016/j.jct.2017.07.031

30. Berezin D.B., Kustov A.V., Krestyaninov M.A., Batov D.V., Kukushkina N.V., Shukhto O.V. The behavior of monocationic chlorin in water and aqueous solutions of non-ionic surfactant Tween 80 and potassium iodide // J. Mol. Liq. – 2019. – Vol. 283. – P. 532536. doi: 10.1016/j.molliq.2019.03.091

31. Kustov A.V., Krestyaninov M.A., Kruchin S.O., Shukhto O.V., Kustova T.V., Belykh D.V., Khudyaeva I.S., Koifman M.O., Razgovorov P.B., Berezin D.B. Interaction of cationic chlorin photosensitizers with non-ionic surfactant Tween 80 // Mend. Commun. – 2021. – Vol. 31(1). – P. 65-67. doi: 10.1016/j.mencom.2021.01.019

32. Шухто О.В., Худяева И.С., Белых Д.В., Березин Д.Б. Агрегация гидрофобных хлоринов с фрагментами антимикробных препаратов в водных растворах этанола и Твин 80 // Известия ВУЗов. Химия и хим. технол. – 2021. – Т. 64, № 11. – С. 86-96. doi: 10.6060/ivkkt.20216411.6500

33. Кустов А.В., Гарасько Е.В., Белых Д.В., Худяева И.С., Старцева О.М., Макаров В.В., Стрельников А.И., Березин Д.Б. Фотосенсибилизаторы хлоринового ряда для антимикробной фотодинамической терапии // Успехи современного естествознания. – 2016. – Т.12, № 2. – С. 263-268.

34. Berezin D.B., Makarov V.V., Znoyko S.A., Mayzlish V.E., Kustov A.V. Aggregation water soluble octaanionic phthalocyanines behavior and their photoinactivation antimicrobial effect in vitro // Mend. Commun. – 2020. – Vol. 30(5). – P. 621-623. doi: 10.1016/j. mencom.2020.09.023

35. Pylina Ya.I., Khudyaeva I.S., Startseva O.M., Shadrin D.M., Shevchenko O.G., Velegzhaninov I.O., Kukushkina N.V., Berezin D.B., Belykh D.V. Dark and photoinduced cytotoxicity of cationic derivatives of chlorin e6 with different numbers of charged groups // Macroheterocycles. – 2021. – Vol. 14(4). doi: 10.6060/210944b

36. Гущина O.И., Ларкинa E.A., Миронов A.Ф. Синтез катионных производных хлорина е6 // Макрогетероциклы. – 2014. – Т. 7, № 4. – С. 414-416. doi: 10.6060/mhc140931g

37. Каримов Д.Р., Макаров В.В., Кручин С.О., Березин Д.Б., Смирнова Н.Л., Березин М.Б., Желтова Е.И., Стрельников А.И., Кустов А.В. Оптимизация условий выделения хлорофиллов из крапивы двудомной (Urtica dioica L.) и спирулины (Spirulina platensis) // Химия растит. сырья. – 2014. –Т. 17, № 4. – С. 189-196. doi: 10.14258/jcprm.201404310

38. Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Березовская И.В., Любимов Б.И., Либерман С.С., Верстакова О.Л. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических средств: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств. / Под ред. Р.У. Харбиева. М.: Медицина. – 2005. – С. 41-54.