Новый катионный хлорин как потенциальный агент для антимикробной фотодинамической терапии

Множественная устойчивость микроорганизмов к антибиотикам является одним из основных рисков для безопасности в области глобального здравоохранения. Нарастание резистентности бактерий к уже имеющимся препаратам поставили на повестку дня поиск альтернативных способов борьбы с антибиотикорезистентными возбудителями инфекций. Одним из таких инновационных методов является антимикробная фотодинамическая терапия (АФДТ) одинаково эффективная против антибиотикочувствительных и антибиотикорезистентных возбудителей. Наиболее эффективными фотосенсибилизаторами (ФС) для АФДТ являются молекулы, содержащие положительно-заряженные группы в своем составе. В настоящей работе нами было получено новое катионное производное природного хлорина, содержащее пиридазиновую группу в своем составе, введение которой происходит с использованием подходов clickхимии. Противомикробную фотоиндуцированную цитотоксичность предлагаемого катионного ФС, а также его незаряженного предшественника, оценивали в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий: S. aureus, K. pneumoniae, E. faecalis, P. aeruginosa. Показано, что катионный хлорин обладает повышенным бактерицидным действием при облучении светом (λ =660 нм, P_s = 70,73 мВ/см² ) по сравнению со своей основной формой. При инкубировании микробных суспензий с раствором катионного ФС в концентрации 24 мкМ и последующим облучением наблюдался заметный бактерицидный эффект в отношении всех вышеназванных бактерий. В результате проведенных микробиологических исследований показано, что предлагаемый катионный ФС обладает высокой фотоиндуцированной антимикробной активностью.

1. Macias J., Kahly O., Pattik-Edward R., Khan S., Qureshi A., Shaik A., et al. Sepsis: A Systematic Review of Antibiotic Resistance and Antimicrobial Therapies // Mod. Res. Inflamm. – 2022. – Vol. 11, № 02. – P. 9-23. doi: 10.4236/mri.2022.112002.

2. Murray C.J., Ikuta K.S., Sharara F., Swetschinski L., Robles Aguilar G., et al. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis // Lancet. – 2022. – Vol. 399, № 10325. – P. 629-655. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0.

3. Hamblin M.R., Hasan T. Photodynamic therapy: A new antimicrobial approach to infectious disease? // Photochem. Photobiol. Sci. – 2004. – Vol. 3, № 5. – P. 436–450. doi: 10.1039/b311900a.

4. Dai T., Huang Y.Y., Hamblin M.R. Photodynamic therapy for localized infections-State of the art // Photodiagnosis Photodyn. Ther. – 2009. – Vol. 6, № 3–4. – P. 170-188. doi: 10.1016/j.pdpdt.2009.10.008.

5. Suvorov N., Pogorilyy V., Diachkova E., Vasil’ev Y., Mironov A., et al. Derivatives of natural chlorophylls as agents for antimicrobial photodynamic therapy // Int. J. Mol. Sci. – 2021. – Vol. 22, № 12. – P. 6392. doi: 10.3390/ijms22126392.

6. de Souza da Fonseca A., de Paoli F., Mencalha A.L. Photodynamic therapy for treatment of infected burns // Photodiagnosis Photodyn. Ther. – 2022. – Vol. 38. – P. 102831. doi: 10.1016/j.pdpdt.2022.102831.

7. Huang L., Xuan Y., Koide Y., Zhiyentayev T., Tanaka M., et al. Type i and Type II mechanisms of antimicrobial photodynamic therapy: An in vitro study on gram-negative and gram-positive bacteria // Lasers Surg. Med. – 2012. – Vol. 44, № 6. – P. 490-499. doi: 10.1002/lsm.22045.

8. Bustamante V., Palavecino C.E. Effect of photodynamic therapy on multidrug-resistant Acinetobacter baumannii: A scoping review // Photodiagnosis Photodyn. Ther. – 2023. – Vol. 43. – P. 103709. doi: 10.1016/j.pdpdt.2023.103709.

9. Jao Y., Ding S.J., Chen C.C. Antimicrobial photodynamic therapy for the treatment of oral infections: A systematic review // J. Dent. Sci. – 2023. – Vol. 18, № 4. – P. 1453-1466. doi: 10.1016/j.jds.2023.07.002.

10. Hamblin M.R. Antimicrobial photodynamic inactivation: a bright new technique to kill resistant microbes // Curr. Opin. Microbiol. – 2016. – Vol. 33. – P. 67-73. doi: 10.1016/j.mib.2016.06.008.

11. Bertolini G., Rossi F., Valduga G., Jori G., van Lier J. Photosensitizing activity of water- and lipid-soluble phthalocyanines on Escherichia coli // FEMS Microbiol. Lett. – 1990. – Vol. 71, № 1–2. – P. 149–155. doi: 10.1111/j.1574-6968.1990.tb03814.x.

12. Nitzan Y., Gutterman M., Malik Z., Ehrenberg B. Inactivation of Gram‐ Negative Bacteria By Photosensitized Porphyrins // Photochem. Photobiol. – 1992. – Vol. 55, № 1. – P. 89-96. doi: 10.1111/j.1751-1097.1992.tb04213.x.

13. Merchat M., Bertolini G., Giacomini P., Villanueva A., Jori G. Mesosubstituted cationic porphyrins as efficient photosensitizers of gram-positive and gram-negative bacteria // J. Photochem. Photo-biol. B Biol. – 1996. – Vol. 32, № 3. – P. 153-157. doi: 10.1016/1011-1344(95)07147-4.

14. Kustov A. V., Kustova T. V., Belykh D. V., Khudyaeva I.S., Berezin D.B. Synthesis and investigation of novel chlorin sensitizers containing the myristic acid residue for antimicrobial photodynamic therapy // Dye. Pigment. – 2020. – Vol. 173. – P. 107948. doi: 10.1016/j.dyepig.2019.107948.

15. Ryazanova O., Voloshin I., Dubey I., Dubey L., Zozulya V. Fluorescent Studies on Cooperative Binding of Cationic Pheophorbide‐a Derivative to Polyphosphate // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 2008. – Vol. 1130, № 1. – P. 293-299. doi: 10.1196/annals.1430.033.

16. Miyatake T., Hasunuma Y., Mukai Y., Oki H., Watanabe M., et al. Assemblies of ionic zinc chlorins assisted by water-soluble polypeptides // Bioorganic Med. Chem. – 2016. – Vol. 24, № 5. – P. 1155-1161. doi: 10.1016/j.bmc.2016.01.054.

17. Kustov A. V., Belykh D. V., Smirnova N.L., Venediktov E.A., Kudayarova T. V., et al. Synthesis and investigation of water-soluble chlorophyll pigments for antimicrobial photodynamic therapy // Dye. Pigment. – 2018. – Vol. 149. – P. 553-559. doi: 10.1016/j.dyepig.2017.09.073.

18. Morshnev P.K., Kustov A. V., Drondel E.A., Khlydeev I.I., Abramova O.B., et al. The interaction of chlorin photosensitizers for photodynamic therapy with blood transport proteins // J. Mol. Liq. – 2023. – Vol. 390. – P. 123116. doi: 10.1016/j.molliq.2023.123116.

19. Brusov S.S., Koloskova Y.S., Grin M.A., Tiganova I.G., Pagina O.E., et al. New cationic purpurinimide for photodynamic inactivation of Pseudomonas Aeruginosa biofilms // Russ. Biother. J. – 2014. – Vol. 13, № 4. – P. 59-63.

20. Suvorov N. V., Cheskov D.A., Mironov A.F., Grin M.A. Inverse electron demand Diels–Alder reaction as a novel method for functionalization of natural chlorins // Mendeleev Commun. – 2019. – Vol. 29, № 2. – P. 206-208. doi: 10.1016/j.mencom.2019.03.031.

21. Garcia de Carvalho G., Pacheco Mateo R., Costa e Silva R., Maquera Huacho P.M., de Souza Rastelli A.N., et al. Chlorin-based photosensitizer under blue or red-light irradiation against multi-species biofilms related to periodontitis // Photodiagnosis Photodyn. Ther. – 2023. – Vol. 41. – P. 103219. – doi: 10.1016/j.pdpdt.2022.103219.

22. Yang W., Yoon Y., Lee Y., Oh H., Choi J., et al. Photosensitizer-peptoid conjugates for photoinactivation of Gram-negative bacteria: structure-activity relationship and mechanistic studies // Org. Biomol. Chem. – 2021. – Vol. 19, № 29. – P. 6546-6557. doi: 10.1039/d1ob00926e.