Исследование рН-зависимого гидролиза гидразидного производного хлорина е6 как потенциального фотосенсибилизатора для комбинированной противоопухолевой терапии

Онкологические заболевания представляют собой глобальную проблему здравоохранения, и разработка новых эффективных терапевтических стратегий является актуальной задачей. Химиотерапия и фотодинамическая терапия (ФДТ) являются ключевыми методами лечения, однако их применение сопряжено с побочными эффектами, системной токсичностью и развитием лекарственной устойчивости. В последние годы активно исследуются комбинированные подходы, в том числе с использованием рН-чувствительных систем доставки. Настоящее исследование было посвящено изучению гидролиза гидразидного производного хлорина e6, выступающего в качестве потенциального фотосенсибилизатора (ФС) для комбинированной противоопухолевой терапии. Гидразидные фрагменты, благодаря своей лабильности в слабокислой среде опухолевого микроокружения (pH 4,5-6,0), являются перспективными для создания систем адресной доставки лекарств. Изучение разложения гидразидного фрагмента осуществлялось спектрофотометрически в ацетатном буфере (pH 5,0) в течение 120 мин. Были зафиксированы спектральные изменения (батохромный сдвиг, появление максимума при 688 нм), указывающие на образование протонированного соединения-предшественника. Была продемонстрирована линейная зависимость накопления продукта от времени, характерная для реакций нулевого порядка. Высокий коэффициент детерминации подтвердил адекватность полученной модели. Данный подход обеспечивает контролируемое высвобождение активных компонентов и демонстрирует потенциал разработанного ФС для повышения эффективности ФДТ и снижения системной токсичности химиотерапии.

1. de Martel C., Georges D., Bray F., Ferlay J., Clifford G.M. Global burden of cancer attributable to infections in 2018: a worldwide incidence analysis // The Lancet global health. – 2020. – Vol. 8. – P. e180-e190. doi:10.1016/S2214-109X(19)30488-7.

2. Chen H., Zhang G., Qian Y., Peng Y., Li X., Wang J., Wang J., Hu Y., Xiao H., Zhong Q., Li X., Xie Y., Chen Y., Zhao L., Jing Q., Shan X., Wang Y. Advancements in the Application of the Intersection of Medicine and Engineering in Cancer Research // Cancer Nexus. – 2025. – Vol. 1. – P. e70003. doi:10.1002/cnx2.70003.

3. Piña-Sánchez P., Chávez-González A., Ruiz-Tachiquín M., Vadillo E., Monroy-García A., Montesinos J.J., Grajales R., Gutiérrez de la Barrera M., Mayani H. Cancer biology, epidemiology, and treatment in the 21st century: Current status and future challenges from a biomedical perspective // Cancer Control. – 2021. – Vol. 28. – P. 10732748211038735. doi:10.1177/10732748211038735.

4. Tilsed C.M., Fisher S.A., Nowak A.K., Lake R.A., Lesterhuis W.J. Cancer chemotherapy: Insights into cellular and tumor microenvironmental mechanisms of action // Frontiers in oncology. – 2022. – Vol. 12. – P. 960317. doi:10.3389/fonc.2022.960317.

5. Dasari S., Tchounwou P.B. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action // European journal of pharmacology. – 2014. – Vol. 740. – P. 364-378. doi:10.1016/j.ejphar.2014.07.025.

6. Ali I., Wani W.A., Haque A., Saleem K. Glutamic acid and its derivatives: candidates for rational design of anticancer drugs // Future medicinal chemistry. – 2013. – Vol. 5. – P. 961-978. doi:10.4155/fmc.13.62.

7. Mantri Y., Lippard S.J., Baik M.H. Bifunctional binding of cisplatin to DNA: why does cisplatin form 1, 2-intrastrand cross-links with ag but not with GA? // Journal of the American Chemical Society. – 2007. – Vol. 129. – P. 5023-5030. doi:10.1021/ja067631z.

8. Eastman A. The mechanism of action of cisplatin: from adducts to apoptosis // Cisplatin: Chemistry and biochemistry of a leading anticancer drug. – 1999. – P. 111-134. doi:10.1002/9783906390420.ch4.

9. Chang X., Bian M., Liu L., Yang J., Yang Z., Wang Z., Lu Y., Liu W. Induction of immunogenic cell death by novel platinum-based anticancer agents // Pharmacological Research. – 2023. – Vol. 187. – P. 106556. doi:10.1016/j.phrs.2022.106556.

10. Kiyonari S., Iimori M., Matsuoka K., Watanabe S., Morikawa-Ichinose T., Miura D., Niimi S., Saeki H., Tokunaga E., Oki E., Morita M., Kadomatsu K., Maehara Y., Kitao H. The 1, 2-diaminocyclohexane carrier ligand in oxaliplatin induces p53-dependent transcriptional repression of factors involved in thymidylate biosynthesis // Molecular cancer therapeutics. – 2015. – Vol. 14. – P. 2332-2342. :10.1158/1535-7163.MCT-14-0748.

11. Johnstone T.C., Suntharalingam K., Lippard S.J. The next generation of platinum drugs: targeted Pt (II) agents, nanoparticle delivery, and Pt (IV) prodrugs // Chemical reviews. – 2016. – Vol. 116. – P. 3436-3486. doi:10.1021/acs.chemrev.5b00597.

12. Gandioso A., Shaili E., Massaguer A., Artigas G., González-Cantó A., Woods J.A., Sadler P.J., Marchán V. An integrin-targeted photoactivatable Pt (IV) complex as a selective anticancer pro-drug: synthesis and photoactivation studies // Chemical Communications. – 2015. – Vol. 51. – P. 9169-9172. doi:10.1039/c5cc03180j.

13. Kutlu E., Emen F.M., Kismali G., Kınaytürk N.K., Kılıç D., Karacolak A.I., Demirdogen R.E. Pyridine derivative platinum complexes: Synthesis, molecular structure, DFT and initial anticancer activity studies // Journal of Molecular Structure. – 2021. – Vol. 1234. – P. 130191. doi:10.1016/j.molstruc.2021.130191.

14. Zorzi D., Laurent A., Pawlik T.M., Lauwers G.Y., Vauthey J.N., Abdalla E.K. Chemotherapy-associated hepatotoxicity and surgery for colorectal liver metastases // Journal of British Surgery. – 2007. – Vol. 94. – P. 274-286. doi:10.1002/bjs.5719.

15. Anderegg G., Wanner H. Pyridine derivatives as complexing agents. XIII. The stability of the palladium (II) complexes with pyridine, 2, 2′-bipyridyl, and 1, 10-phenanthroline // Inorganica chimica acta. – 1986. – Vol. 113. – P. 101-108. doi:10.1016/S0020-1693(00)82229-X.

16. Dąbrowski J.M., Arnaut L.G. Photodynamic therapy (PDT) of cancer: from local to systemic treatment // Photochemical & Photobiological Sciences. – 2015. – Vol. 14. – P. 1765-1780. doi:10.1039/c5pp00132c.

17. Li X., Lovell J.F., Yoon J., Chen X. Clinical development and potential of photothermal and photodynamic therapies for cancer // Nature reviews Clinical oncology. – 2020. – Vol. 17. – P. 657-674. doi:10.1038/s41571-020-0410-2.

18. Donohoe C., Senge M.O., Arnaut L.G., Gomes-da-Silva L.C. Cell death in photodynamic therapy: From oxidative stress to anti-tumor immunity // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)- Reviews on Cancer. – 2019. – Vol. 1872. – P. 188308. doi:10.1016/j.bbcan.2019.07.003.

19. Li X., Lee S., Yoon J. Supramolecular photosensitizers rejuvenate photodynamic therapy // Chemical Society Reviews. – 2018. – Vol. 47. – P. 1174-1188. doi:10.1039/c7cs00594f.

20. Kaczorowska A., Malinga-Drozd M., Kałas W., Kopaczyńska M., Wołowiec S., Borowska K. Biotin-containing third generation glucoheptoamidated polyamidoamine dendrimer for 5-aminolevulinic acid delivery system // International Journal of Molecular Sciences. – 2021. – Vol. 22. – P. 1982. doi:10.3390/ijms22041982.

21. Dąbrowski J.M., Arnaut L.G. Photodynamic therapy (PDT) of cancer: from local to systemic treatment // Photochemical & Photobiological Sciences. – 2015. – Vol. 14. – P. 1765-1780. doi:10.1039/c5pp00132c.

22. Wentrup R., Winkelmann N., Mitroshkin A., Prager M., Voderholzer W., Schachschal G., Jürgensen C., Büning C. Photodynamic therapy plus chemotherapy compared with photodynamic therapy alone in hilar nonresectable cholangiocarcinoma // Gut and liver. – 2016. – Vol. 10. – P. 470. doi:10.5009/gnl15175.

23. Li B., Meng Z., Li Q., Huang X., Kang Z., Dong H., Chen J., Sun J., Dong Y., Li J., Jia X., Sessler J.L., Meng Q., Li C. A pH responsive complexation-based drug delivery system for oxaliplatin // Chemical science. – 2017. – Vol. 8. – P. 4458-4464. doi:10.1039/c7sc01438d.

24. Liu J., Huang Y., Kumar A., Tan A., Jin S., Mozhi A., Liang X.J. pHsensitive nano-systems for drug delivery in cancer therapy // Biotechnology advances. – 2014. – Vol. 32. – P. 693-710. doi:10.1016/j.biotechadv.2013.11.009.

25. Liu R., Zhang Y., Zhao X., Agarwal A., Mueller L.J., Feng P. pHresponsive nanogated ensemble based on gold-capped mesoporous silica through an acid-labile acetal linker // Journal of the American Chemical Society. – 2010. – Vol. 132. – P. 1500-1501. doi:10.1021/ja907838s.

26. Cappellesso F., Mazzone M., Virga F. Acid affairs in anti-tumour immunity // Cancer cell international. – 2024. – Vol. 24. – P. 354. doi:10.1186/s12935-024-03520-0.

27. Liberti M.V., Locasale J.W. The Warburg effect: how does it benefit cancer cells? // Trends in biochemical sciences. – 2016. – Vol. 41. – P. 211-218. doi:10.1016/j.tibs.2015.12.001.

28. Kirin N.S., Ostroverkhov P.V., Usachev M.N., Birin K.P., Grin M.A. Platinum (II) complexes based on derivatives of natural chlorins with pyridine-containing chelate groups as prototypes of drugs for combination therapy in oncology // Fine Chemical Technologies. – 2024. – Vol. 19. – P. 310-326. doi:10.32362/2410-6593-2024-19-4-310-326.

29. Pandit R.P., Thapa Magar T.B., Shrestha R., Lim J., Gurung P., Kim Y.W. Isolation, identification, and biological activities of a new chlorin e6 derivative // International Journal of Molecular Sciences. – 2024. – Vol. 25. – P. 7114. doi:10.3390/ijms25137114.

30. Fu R.G., Sun Y., Sheng W.B., Liao D.F. Designing multi-targeted agents: An emerging anticancer drug discovery paradigm // European journal of medicinal chemistry. – 2017. – Vol. 136. – P. 195-211. doi:10.1016/j.ejmech.2017.05.016.