Профили экспрессии транспортеров метаболитов синтеза гема, как потенциальные молекулярные детерминанты чувствительности к ФДТ с использованием 5-АЛК

Профили экспрессии транспортеров метаболитов синтеза гема могут быть использованы, как потенциальные молекулярные детерминанты, определяющие вариабельную чувствительность опухолевых клеток к фотодинамической терапии (ФДТ) с использованием 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК). В исследование была включена панель клеточных линий человека JFCR39. Профили транскрипционной активности генов девяти ключевых белков-транспортеров (SLC15A1, SLC36A1, SLC6A6, SLC6A13, TSPO1/2, ABCG2, ABCB6, FLVCR1, SLC25A37) были получены из базы данных The Human Protein Atlas (HPA). Для количественной оценки был использован показатель nTPM (нормализованное количество транскриптов на миллион). Данные об уровне накопления протопорфирина IX (ППIX) после инкубации клеток с 1 мМ 5-АЛК заимствованы из опубликованного скрининга Kitajima Y. et al. (2019). Статистическая значимость взаимосвязей оценивалась методом корреляционного анализа Пирсона. Установлена выраженная тканеспецифичность корреляций между экспрессией транспортеров и внутриклеточным накоплением ППIX. На панели опухолей головного мозга выявлена очень сильная отрицательная связь уровня ППIX с экспрессией транспортера железа MFRN (SLC25A37; R = -0,91 до -0,96) и АТФ-связывающего кассетного транспортера ABCB6 (-0,94), что может указывать на критическую роль митохондриального захвата железа и эффлюкса тетрапирролов в резистентности глиом к ФДТ. В то же время для классических транспортеров самой 5-АЛК (PEPT1, PAT1, TauT, GAT2) статистически значимой положительной связи с уровнем фотосенсибилизатора не обнаружено ни по всей панели, ни в большинстве нозологий. Исключением стали линии рака яичников, где экспрессия PAT1 продемонстрировала умеренную положительную корреляцию с накоплением ППIX (R = 0,62–0,75). Сравнение транспортеров выведения показало, что вклад ABCB6 в сниже-ние концентрации ППIX сопоставим или превышает таковой у общепризнанного маркера ABCG2, особенно в линиях нейроэктодермального происхождения.

1. Austin E. et al. Photodynamic therapy: overview and mechanism of action // Journal of the American Academy of Dermatology. – 2025. – Vol. 94(6). – P. 1619-1632.

2. Chandratre S., Olsen J., Howley R., Chen B. Targeting ABCG2 transporter to enhance 5-aminolevulinic acid for tumor visualization and photodynamic therapy // Biochemical pharmacology. – 2023. – Vol. 217. – P. 115851.

3. Ivanova-Radkevich V.I. Biochemical basis of selective accumulation and targeted delivery of photosensitizers to tumor tissues // Biochemistry (Moscow). – 2022. – Vol. 87(11). – P. 1226-1242. https://doi.org/10.1134/S0006297922110025.

4. Lai H.W., Nakayama T., Ogura S. Key transporters leading to specific protoporphyrin IX accumulation in cancer cell following administration of aminolevulinic acid in photodynamic therapy/ diagnosis // International Journal of Clinical Oncology. – 2021. – Vol. 26. – P. 26-33.

5. Иванова-Радкевич В.И., Кузнецова О.М., Филоненко Е.В. Роль трансмембранных переносчиков в накоплении 5-АЛК-индуцированного протопорфирина IX в опухолевых клетках // Biomedical Photonics. – 2024. – Т. 13, №. 2. – С. 43-48. doi.org/10.24931/2413-9432-2024-13-2-43-48

6. Hagiya Y., et al. Pivotal roles of peptide transporter PEPT1 and ATP-binding cassette (ABC) transporter ABCG2 in 5-aminolevulinic acid (ALA)-based photocytotoxicity of gastric cancer cells in vitro // Photodiagnosis Photodyn Ther. – 2012. – Vol. 9. – P. 204-214. doi: 10.1016/j.pdpdt.2011.12.004, https://www.proteinatlas.org

7. Kitajima Y., Ishii T., Kohda T., Ishizuka M., Yamazaki K., Nishimura Y., Tanaka T., Dan S., Nakajima M. Mechanistic study of PpIX accumulation using the JFCR39 cell panel revealed a role for dynamin 2-mediated exocytosis // Sci Rep. – 2019. – Vol. 179(1). – P. 8666. doi: 10.1038/s41598-019-44981-y. PMID: 31209282; PMCID: PMC6572817.

8. Hagiya Y. et al. Expression levels of PEPT1 and ABCG2 play key roles in 5-aminolevulinic acid (ALA)-induced tumor-specific protoporphyrin IX (PpIX) accumulation in bladder cancer // Photodiagnosis and photodynamic therapy. – 2013. – Vol. 10(3). – P. 288-295.

9. Morita M. et al. Fluorescence-based discrimination of breast cancer cells by direct exposure to 5-aminolevulinic acid // Cancer medicine. – 2019. – Vol. 8(12). – P. 5524-5533.

10. Cramer S.W., Chen C.C. Photodynamic therapy for the treatment of glioblastoma // Frontiers in surgery. – 2020. – Vol. 6. – P. 81.

11. Tran T.T. et al. Neurotransmitter Transporter Family Including SLC 6 A 6 and SLC 6 A 13 Contributes to the 5-Aminolevulinic Acid (ALA)-Induced Accumulation of Protoporphyrin IX and Photodamage, through Uptake of ALA by Cancerous Cells // Photochemistry and photobiology. – 2014. – Vol. 90(5). – P. 1136-1143.

12. Manceau H. et al. TSPO2 translocates 5-aminolevulinic acid into human erythroleukemia cells // Biology of the Cell. – 2020. – Vol.112(4). – P. 113-126.

13. Ebrahimi S. et al. Enhancing 5-ALA-PDT efficacy against resistant tumor cells: Strategies and advances // Life Sciences. – 2024. – Vol. 351. – P. 122808.

14. Bermudez Moretti M. et al. δ-aminolevulinic acid transport in murine mammary adenocarcinoma cells is mediated by BETA transporters // British journal of cancer. – 2002. – Vol. 87(4). – P. 471-474.