Комбинация ферроптоза и фотодинамической терапии – эффективная стратегия для лечения рака

В рамках проведенного обзора детально рассмотрены теоретические основы и практические аспекты применения комбинации индукторов ферроптоза и фотосенсибилизаторов в экспериментальной терапии злокачественных опухолей. Особое внимание в работе уделено комплексным исследованиям, фокусирующимся на совместном использовании двух терапевтических подходов. Полученные результаты подтверждают перспективность дальнейшего развития данного научного направления.

На основании совокупности теоретических данных и экспериментальных исследований убедительно продемонстрирована эффективность комбинированного подхода, объединяющего ферроптоз и фотодинамическую терапию (ФДТ), в качестве стратегии противоопухолевого лечения. Ключевым фактором, определяющим результативность такой комбинации, выступает синергетический противоопухолевый эффект, обусловленный взаимосвязанными биохимическими процессами, в первую очередь реакцией Фентона. В ходе ферроптоза реализуется биохимическое превращение, способное обеспечивать необходимого для эффективного протекания ФДТ. В свою очередь, ФДТ генерирует активные формы кислорода, которые потенцируют реакцию Фентона, тем самым усиливая процессы, ведущие к ферроптотической гибели опухолевых клеток. В результате формируется замкнутый цикл, многократно повышающий цитотоксическое воздействие на злокачественные клетки.

Анализ экспериментальных работ показал, что в большинстве исследований в качестве фотосенсибилизатора используют хлорин e6 и производные порфирина – соединения, хорошо зарекомендовавшие себя в ФДТ благодаря оптимальным фотофизическим характеристикам. В роли индукторов ферроптоза наиболее часто применяют эрастин и его производные, а также различные соединения железа, способные эффективно запускать и поддерживать процессы железозависимой клеточной гибели.

Представленные данные свидетельствуют о высоком потенциале комбинированной стратегии, основанной на сопряжении ферроптоза и ФДТ, и обосновывают необходимость дальнейших исследований в этой области для разработки новых подходов к лечению онкологических заболеваний.

1. Li X., Lovell J.F., Yoon J., Chen X. Clinical development and potential of photothermal and photodynamic therapies for cancer // Nat Rev Clin Oncol. – 2020. – Vol. 17, No. 11. – P. 657-674. DOI: 10.1038/s41571-020-0410-2

2. Ji B., Wei M., Yang B. Recent advances in nanomedicines for photodynamic therapy (PDT)-driven cancer immunotherapy // Theranostics. – 2022. – Vol. 12, No. 1. – P. 434-458. DOI: 10.7150/thno.67300

3. Sanarova E.V., Smirnova Z.S., Polozkova A.P., Ignatjeva E.V., Borisova L.M., Kiseleva M.P., Meerovich G.A., Meerovich I.G., Oborotova N.A. Biopharmaceutical investigations of new liposomal drug form of tiosens // Russian Journal of Biopharmaceuticals. – 2011. – Vol. 3, No.6. – P.33-36.

4. Sanarova E., Meerovich I., Lantsova A., Kotova E., Shprakh Z., Polozkova A., Orlova O., Borisova L., Smirnova Z., Oborotova N., Baryshnikov A., Meerovich G., Lukyanets E. Thiosens liposomal dosage form technology development and photodynamic efficiency assessment // Journal of Drug Delivery Science and Technology. – 2014. – Vol. 24, No. 4. – P. 315-319.

5. Sanarova E.V., Lantsova A.V., Nikolaeva L.L., Oborotova N.A., Litvinenko Ya.E., Solov’eva N.L. Creation of a Model of a Complex Delivery Nanosystem Containing a Tyrosine Kinase Inhibitor and a Photosensitizer // Pharm Chem J. – 2023. – Vol. 57, No. 7. – P.1075–1079. DOI: 10.1007/s11094-023-02986-y

6. Zhao L., Zhou X., Xie F., Zhang L., Yan H., Huang J., Zhang C., Zhou F., Chen J., Zhang L. Ferroptosis in cancer and cancer immunotherapy // Cancer Commun (Lond). – 2022. – Vol. 42, No. 2. – P. 88-116. DOI: 10.1002/cac2.12250

7. Hassannia B, Vandenabeele P, Vanden Berghe T. Targeting ferroptosis to iron out cancer // Cancer Cell. – 2019. – Vol. 35, No.6. – P. 830-849. DOI: 10.1016/j.ccell.2019.04.002

8. Jiang X., Stockwell B.R., Conrad M. Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease // Nat Rev Mol Cell Biol. – 2021. – Vol. 22, No. 4. – P. 266-282. DOI: 10.1038/s41580-020-00324-8

9. Wang Y., Xu Y., Qu Y., Jin Y., Cao J., Zhan J., Li Z., Chai C., Huang C., Li M. Ferroptosis: a novel cell death modality as a synergistic therapeutic strategy with photodynamic therapy // Photodiagnosis Photodyn Ther. -2025. – Vol. 51. – P. 104463. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2024.104463

10. Chang Q, Wang P, Zeng Q, Wang X. A review on ferroptosis and photodynamic therapy synergism: Enhancing anticancer treatment // Heliyon. – 2024. – Vol. 10, No. 7. – P. e28942. DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e28942

11. Zhou Q, Meng Y, Li D, Yao L., Le J., Liu Y., Sun Y., Zeng F., Chen X., Deng G. Ferroptosis in cancer: From molecular mechanisms to therapeutic strategies // Signal Transduct Target Ther. – 2024. – Vol. 9, No. 1. – P. 55. DOI: 10.1038/s41392-024-01769-5

12. Sanarova E.V., Lantsova A.V., Nikolaeva L.L., Oborotova N.A., Borisova L.M. Ferroptosis inducers – erastin and analogues (review) // Drug development & registration. – 2024. – Vol. 13, No.2. – P. 77-83. DOI: 10.33380/2305-2066-2024-13-2-1786

13. Sanarova E.V., Lantsova A.V., Nikolaeva L.L., Osipov V.N., Gusev D.V., Borisova L.M. Solubilization of 3-hydroxyquinazoline derivative with antitumor activity // Russian Journal of Biotherapy. – 2023. – Vol. 22, No. 4. – P. 60-67. DOI: 10.17650/1726-9784-2023-22-4-60-67

14. Li Y., Liu M., Zheng Y., Wang Z., Zhao Y. Coenzyme-depleting nanocarriers for enhanced redox cancer therapy under hypoxia // J Colloid Interface Sci. – 2023. – Vol. 641. – P. 135-145. DOI: 10.1016/j.jcis.2023.03.057

15. Mishchenko T., Balalaeva I., Gorokhova A., Vedunova M., Krysko D.V. Which cell death modality wins the contest for photodynamic therapy of cancer? // Cell Death Dis. – 2022. – Vol. 13, No. 5. – P. 455. DOI: 10.1038/s41419-022-04851-4

16. Turubanova V.D., Balalaeva I.V., Mishchenko T.A., Catanzaro E., Alzeibak R., Peskova N.N., Efimova I., Bachert C., Mitroshina E.V., Krysko O., Vedunova M.V., Krysko D.V. Immunogenic cell death induced by a new photodynamic therapy based on photosens and photodithazine // J Immunother Cancer. – 2019. – Vol. 7, No.1. – P. 350. DOI: 10.1186/s40425-019-0826-3

17. Kojima Y., Tanaka M., Sasaki M., Ozeki K., Shimura T., Kubota E., Kataoka H. Induction of ferroptosis by photodynamic therapy and enhancement of antitumor effect with ferroptosis inducers // J Gastroenterol. – 2024. – Vol. 59, No. 2. – P. 81-94. DOI: 10.1007/s00535-023-02054-y

18. Chen Z., Wang Y., Li Z., Chen M., Li Y., Lu C., Lin Z., Zheng H., Chen L., Zhang Q. Improving ferroptosis-mediated immunotherapy for colorectal cancer through lysosome-targeted photodynamic therapy // Mater Today Bio. – 2025. – Vol. 31. – P. 101552. DOI: 10.1016/j.mtbio.2025.101552

19. Meng X., Deng J., Liu F., Guo T., Liu M., Dai P., Fan A., Wang Z., Zhao Y. Triggered All-Active Metal Organic Framework: Ferroptosis Machinery Contributes to the Apoptotic Photodynamic Antitumor Therapy. Nano Lett. – 2019. – Vol. 19, No. 11. – P. 7866-7876. DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b02904

20. Yi M., Xiong B., Li Y., Guo W., Huang Y., Lu B. Manipulate tumor hypoxia for improved photodynamic therapy using nanomaterials // Eur J Med Chem. – 2023. – Vol. 247. – P. 115084. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.115084

21. Moloudi K., Abrahamse H., George B.P. Nanotechnology-mediated photodynamic therapy: Focus on overcoming tumor hypoxia // Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. – 2024. – Vol. 16, No. 1. – P. e1937. DOI: 10.1002/wnan.1937

22. Mishchenko T.A., Balalaeva I.V., Vedunova M.V., Krysko D.V.Ferroptosis and Photodynamic Therapy Synergism: Enhancing Anticancer Treatment // Trends Cancer. – 2021. – Vol. 7, No. 6. – P. 484-487. DOI: 10.1016/j.trecan.2021.01.013

23. Cheung E.C., Vousden K.H. The role of ROS in tumour development and progression // Nat Rev Cancer. – 2022. – Vol. 22, No. 5. – P. 280-297. DOI: 10.1038/s41568-021-00435-0

24. Cheung E.C., DeNicola G.M., Nixon C., Blyth K., Labuschagne C.F., Tuveson D.A., Vousden K.H. Dynamic ROS Control by TIGAR Regulates the Initiation and Progression of Pancreatic Cancer // Cancer Cell. – 2020. – Vol. 37, No. 2. – P. 168-182.e4. DOI: 10.1016/j.ccell.2019.12.012

25. Poprac P., Jomova K., Simunkova M., Kollar V., Rhodes C.J., Valko M. Targeting Free Radicals in Oxidative Stress-Related Human Diseases // Trends Pharmacol Sci. – 2017. – Vol. 38, No. 7. – P. 592-607. DOI: 10.1016/j.tips.2017.04.005

26. Rossi R., Dalle-Donne I., Milzani A., Giustarini D. Oxidized forms of glutathione in peripheral blood as biomarkers of oxidative stress // Clin Chem. – 2006. – Vol. 52, No. 7. – P. 1406-1414. DOI: 10.1373/clinchem.2006.067793

27. Cheng X., Xu H.D., Ran H.H., Liang G., Wu F.G. Glutathione-Depleting Nanomedicines for Synergistic Cancer Therapy // ACS Nano. – 2021. – Vol. 15, No. 5. – P. 8039-8068. DOI: 10.1021/acsnano.1c00498

28. Cui Q., Wang J.Q., Assaraf Y.G., Ren L., Gupta P., Wei L., Ashby C.R. Jr, Yang D.H., Chen Z.S. Modulating ROS to overcome multidrug resistance in cancer // Drug Resist Updat. – 2018. – Vol. 41. – P. 1-25. DOI: 10.1016/j.drup.2018.11.001

29. Min H., Wang J., Qi Y., Zhang Y., Han X., Xu Y., Xu J., Li Y., Chen L., Cheng K., Liu G., Yang N., Li Y., Nie G. Biomimetic Metal-Organic Framework Nanoparticles for Cooperative Combination of Antiangiogenesis and Photodynamic Therapy for Enhanced Efficacy // Adv Mater. – 2019. – Vol. 31, No. 15. – P. e1808200. DOI: 10.1002/adma.201808200

30. Borisova L.M., Osipov V.N., Gusev D.V., Golubeva I.S., Kiseleva M.P., Vartanyan A.A. 3-Hydroxyquinazoline derivative, an analogue of erastin, induces ferroptosis in metastatic melanoma cells // Russian Journal of Biotherapy. – 2021. – Vol. 20, No. 1. – P. 67-73. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-1-67-73

31. Borisova L.M., Osipov V.N., Golubeva I.S., Kiseleva M.P., Khochenkov D.A., Vartanian A.A. 3-Hydroxyquinazoline derivatives, analogues of erastin, induced ferroptosis in breast cancer cells // Advances in Molecular Oncology. – 2022. – Vol. 9, No. 1. – P. 48-56. DOI: 10.17650/2313-805X-2022-9-1-48-56

32. Zhu L., Wang X., Tian T., Chen Y., Du W., Wei W., Zhao J., Guo Z., Wang X. A Λ-Ir(iii)-phenylquinazolinone complex enhances ferroptosis by selectively inhibiting metallothionein-1 // Chem Sci. – 2024. – Vol. 15, No. 27. – P. 10499-10507. DOI: 10.1039/d4sc00422a

33. Shevchenko V.E., Nikiforova Z.N., Kushnir T.I., Kudryavtsev I.A., Mitrofanov A.A., Bekyashev A.Kh., Arnotskaya N.E.. Ferroptosis determinants – potential therapeutic targets glioblastoma stem cells // Advances in Molecular Oncology. – 2022. – Vol. 9, No. 3. – P. 60-68. DOI: 10.17650/2313-805X-2022-9-3-60-68

34. Ubellacker J.M., Tasdogan A., Ramesh V., Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis // Nature. – 2020. – Vol. 585, No. 7823. – P. 113-118. DOI: 10.1038/s41586-020-2623-z

35. Basit F., van Oppen L.M., Schöckel L.,. Mitochondrial complex I inhibition triggers a mitophagy-dependent ROS increase leading to necroptosis and ferroptosis in melanoma cells // Cell Death Dis. – 2017. – Vol. 8, No. 3. – P. e2716. DOI: 10.1038/cddis.2017.133

36. Tsoi J., Robert L., Paraiso K., Galvan C., Sheu K.M., Lay J., Wong D.J.L., Atefi M., Shirazi R., Wang X., Braas D., Grasso C.S., Palaskas N., Ribas A., Graeber T.G.. Multi-stage Differentiation Defines Melanoma Subtypes with Differential Vulnerability to Drug-Induced Iron-Dependent Oxidative Stress // Cancer Cell. – 2018. – Vol. 33, No.5. – P. 890-904.e5. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.03.017

37. Guo W., Wu Z., Chen J., Guo S., You W., Wang S., Ma J., Wang H., Wang X., Wang H., Ma J., Yang Y., Tian Y., Shi Q., Gao T., Yi X., Li C. Nanoparticle delivery of miR-21-3p sensitizes melanoma to antiPD-1 immunotherapy by promoting ferroptosis // J Immunother Cancer. – 2022. – Vol. 10, No. 6. – P. :e004381. DOI: 10.1136/jitc-2021-004381

38. Tang F., Li S., Liu D., Chen J., Han C. Sorafenib sensitizes melanoma cells to vemurafenib through ferroptosis // Transl Cancer Res. – 2020. – Vol. 9, No. 3. – P. 1584-1593. DOI: 10.21037/tcr.2020.01.62

39. Turubanova V.D., Balalaeva I.V., Mishchenko T.A., Catanzaro E., Alzeibak R., Peskova N.N., Efimova I., Bachert C., Mitroshina E.V., Krysko O., Vedunova M.V., Krysko D.V. Immunogenic cell death induced by a new photodynamic therapy based on photosens and photodithazine // J Immunother Cancer. – 2019. – Vol. 7, No.1. – P. 350. DOI: 10.1186/s40425-019-0826-3

40. Efimova I., Catanzaro E., Van der Meeren L., Turubanova V.D., Hammad H., Mishchenko T.A., Vedunova M.V., Fimognari C., Bachert C., Coppieters F., Lefever S., Skirtach A.G., Krysko O., Krysko D.V. Vaccination with early ferroptotic cancer cells induces efficient antitumor immunity // J Immunother Cancer. – 2020. – Vol. 8, No. 2. – P. e001369. DOI: 10.1136/jitc-2020-001369

41. Liu Q., Han Q., Shi J., Wu Z., Ma L., Li Y., He H., Guo H. Ferroptosis promotes 5-aminolevulinate acid-based photodynamic therapy in cervical cancer // Photodiagnosis Photodyn Ther. – 2025. – Vol.54. – P. 104726. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2025.104726

42. Chen J., Duan Z., Deng L., Li L., Li Q., Qu J., Li X., Liu R. Cell Membrane-Targeting Type I/II Photodynamic Therapy Combination with FSP1 Inhibition for Ferroptosis-Enhanced Photodynamic Immunotherapy // Adv Healthc Mater. – 2024. – Vol. 13, No. 16. – P. e2304436. DOI: 10.1002/adhm.202304436

43. Zou P., Lin R., Fang Z., Chen J., Guan H., Yin J., Chang Z., Xing L., Lang J., Xue X., Chen M. Implanted, Wireless, Self-Powered Photodynamic Therapeutic Tablet Synergizes with Ferroptosis Inducer for Effective Cancer Treatment // Adv Sci (Weinh). – 2023. – Vol. 10, No. 36. – P. e2302731. DOI: 10.1002/advs.202302731

44. Xu Y., Yang L., Wang C., Sun W., Zheng Y., Ou B., Wu L., Shi L., Lin X., Chen W. Ferroptosis boosted oral cancer photodynamic therapy by carrier-free Sorafenib-Ce6 self-assembly nanoparticles // J Control Release. – 2024. – Vol. 366. – P. 798-811. DOI: 10.1016/j.jconrel.2023.12.056

45. Zeping G., Shunzhe Z., Ken-Ichiro K., Chutong T. Recent progress in cancer therapy based on the combination of ferroptosis with photodynamic therapy // Acta Materia Medica. – 2022. – Vol. 1, No.4. – P. 411-426. DOI: 10.15212/AMM-2022-0025

46. Liu Z.Y., Chen G., Wang X., Synergistic Photochemo Effects Based on Light-Activatable Dual Prodrug Nanoparticles for Effective Cancer Therapy // Adv Healthc Mater. – 2023. – Vol. 12, No. 27. – P. e2301133. DOI: 10.1002/adhm.202301133

47. Dong S., An S., Liu Q., Wang X., Hu Y., Jiang A. Study on the Synergistic Mechanism of Photodynamic Therapy Combined With Ferroptosis Inducer to Induce Ferroptosis in Cholangiocarcinoma // Lasers Surg Med. – 2024. – Vol. 56, No. 10. – P. 845-853. DOI: 10.1002/lsm.23857

48. Li J., Li J., Pu Y., Li S., Gao W., He B. PDT-Enhanced Ferroptosis by a Polymer Nanoparticle with pH-Activated Singlet Oxygen Generation and Superb Biocompatibility for Cancer Therapy // Biomacromolecules. – 2021. – Vol. 22, No. 3. – P. 1167-1176. DOI: 10.1021/acs.biomac.0c01679

49. Shi Z., Zheng J., Tang W., Multifunctional Nanomaterials for Ferroptotic Cancer Therapy // Front Chem. – 2022. – Vol. 10. – P. 868630. DOI: 10.3389/fchem.2022.868630

50. Luo Y., Bai X.Y., Zhang L., Hu Q.Q., Zhang N., Cheng J.Z., Hou M.Z., Liu X.L. Ferroptosis in Cancer Therapy: Mechanisms, Small Molecule Inducers, and Novel Approaches // Drug Des Devel Ther. – 2024. – Vol. 18. – P. 2485-2529. DOI:10.2147/DDDT.S472178

51. Chen Q., Ma X., Xie L., Chen W., Xu Z., Song E., Zhu X., Song Y. Iron-based nanoparticles for MR imaging-guided ferroptosis in combination with photodynamic therapy to enhance cancer treatment // Nanoscale. – 2021/ - Vol. 13, No. 9. – P. 4855-4870. DOI: 10.1039/d0nr08757b

52. Zhu T., Shi L., Yu C., Dong Y., Qiu F., Shen L., Qian Q., Zhou G., Zhu X. Ferroptosis Promotes Photodynamic Therapy: Supramolecular Photosensitizer-Inducer Nanodrug for Enhanced Cancer Treatment // Theranostics. – 2019. – Vol. 9, No. 11. – P. 3293-3307. DOI: 10.7150/thno.32867

53. Du J., Wan Z., Wang C., Lu F., Wei M., Wang D., Hao Q. Designer exosomes for targeted and efficient ferroptosis induction in cancer via chemo-photodynamic therapy // Theranostics. – 2021. – Vol. 11, No. 17. – P. 8185-8196. DOI: 10.7150/thno.59121

54. Sun X., Cao Z., Mao K., Wu C., Chen H., Wang J., Wang X., Cong X., Li Y., Meng X., Yang X., Yang Y.G., Sun T. Photodynamic therapy produces enhanced efficacy of antitumor immunotherapy by simultaneously inducing intratumoral release of sorafenib // Biomaterials. – 2020. – Vol. 240. – P. 119845. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2020.119845

55. Huang Y.P., Wang Y.X., Zhou H., Liu Z.T., Zhang Z.J., Xiong L., Zou H., Wen Y. Surufatinib combined with photodynamic therapy induces ferroptosis to inhibit cholangiocarcinoma in vitro and in tumor models // Front Pharmacol. – 2024. – Vol. 15. – P. 1288255. DOI: 10.3389/fphar.2024.1288255

56. Li J., Li J., He J., He X., Chen D., Dong Z., Xiong L., Bai W., Li M., He Q. Neutrophil-mimetic hybrid liposome with ROS cascade amplification for synergistic ferroptosis-photodynamic therapy of breast cancer // Nano Res. – 2024. – Vol. 17 , No. 11. – P. 9932–9941. DOI: 10.1007/s12274-024-6917-6

57. Guo Y., Qian R., Wei X., pH-Activated Nanoplatform Derived from M1 Macrophages’ Exosomes for Photodynamic and Ferroptosis Synergistic Therapy to Augment Cancer Immunotherapy // Biomater Res. – 2025. – Vol. 29. – P. 0153. DOI: 10.34133/bmr.0153